精准医学的出现，促进了一些新型基因突变的发现，这些基因突变可以在多种肿瘤中都能发现，为针对特定基因靶点，但不限癌种的药物的出现铺平了道路。

这些新的药物带来了癌症治疗格局的转变，正式开启了“异病同治”的新时代。

至2022年为止，美国FDA已批准了六种不限癌种的抗癌药物。

(资料图片仅供参考)

这些药物包括两种免疫检查点抑制剂（多塔利单抗、帕博利珠单抗），以及四种靶向药。

四种靶向药里，除了针对BRAF V600E突变实体瘤的达拉非尼 (Tafinlar) 联合曲美替尼 (Mekinist)，还有两种药物专门用于治疗NTRK基因融合的实体瘤。

关于免疫检查点抑制剂，以前已经讨论过不少，但关于针对NTRK基因融合的药物，之前讨论的不多。

这次来聊聊最近备受关注的一种针对NTRK基因融合的新型靶向药——拉罗替尼（Larotrectinib），以及这种药物有没有可能用来治疗脊索瘤？

本文开头提到，一些抗癌新药只针对特定基因突变，不针对特定癌症类型，拉罗替尼（Larotrectinib）正是这样一款不挑癌种的药物。

Loxo Oncology公司和拜耳公司联合推出的拉罗替尼（Larotrectinib），于2018年获得美国FDA批准，可用于携带NTRK基因融合且无法手术的局部晚期或转移的实体瘤患者。

研究表明，NTRK基因融合是实体瘤的一种致癌驱动因子。

NTRK的全称是神经营养因子受体络氨酸激酶，NTRK基因包括三种类型: NTRK1、NTRK2、 NTRK3, 分别编码TRKA、B、C,这三种TRK蛋白。

NTRK基因可与其他基因发生融合，这种融合导致TRK蛋白激活，使TRK蛋白处于持续活跃的状态，刺激细胞的生长途径，促进肿瘤的发生和发展。

包括拉罗替尼在内的一些小分子TRK抑制剂，作用是阻断NTRK基因融合引起的异常信号传导，因此可以用于治疗携带这种基因融合的实体瘤。

很多实体瘤中都可以发现NTRK基因融合现象。成人肿瘤中的唾液腺癌、软组织肉瘤和甲状腺癌，是最常见的携带NTRK基因融合的癌种。

而胃肠道（结直肠癌除外）、泌尿生殖系统和妇科恶性肿瘤携带这种基因融合的比例较低或未发现基因融合。

1、拉罗替尼治疗实体瘤的效果如何？

一项包含三项临床试验的联合分析对拉罗替尼的临床活性进行了研究。

55名入组患者均为局部晚期或进展性的NTRK融合实体瘤患者（包括儿童和成人），中位随访时间个月。根据研究结果，拉罗替尼的总缓解率（ORR）为75%。

另一项招募了153名患者的临床试验，中位随访个月后，显示拉罗替尼的客观缓解率高达79%。其中24名患者（16%）获得了完全缓解，中位无进展生存期为个月。

由上述结果可见，拉罗替尼对于NTRK融合阳性的肿瘤患者来说，显现出令人瞩目的临床活性。

2、哪些肿瘤携带NTRK基因融合？

携带NTRK基因融合的肿瘤患者，才适于接受拉罗替尼治疗。有哪些肿瘤携带NTRK基因融合？这种基因融合出现在实体瘤中的比例高不高？

先说结论，NTRK基因融合的发生率一点也不高。

根据美国FoundationCORE数据库的统计，在295,676名肿瘤患者中，只发现了889例NTRK基因融合，来自于45种不同的肿瘤类型。

也就是说，NTRK基因融合在所有实体瘤中的发生率仅为％。

不同的癌症类型，NTRK基因融合的发生率有高有低，另外和年龄也有关系。

随着年龄的降低，NTRK融合的发生率随之增加。成人(年龄≥18岁)的发生率为%，儿童(年龄<18岁)的发生率为%。低于5岁的儿童的NTRK融合发生率最高，为%。

在成人肿瘤中，NTRK融合阳性发生率最高的几种癌症分别是：唾液腺癌（%）、软组织肉瘤（%）、甲状腺癌（%）、子宫肉瘤（1%）。

儿童肿瘤中，NTRK融合阳性发生率最高的癌症是，孤立性纤维瘤（50%）、唾液腺癌（%）、乳腺肿瘤（25%）和甲状腺癌（20%）。

3、脊索瘤的NTRK基因融合的发生率高吗？

在FoundationCORE数据库的统计中，未能找到脊索瘤携带NTRK融合阳性的发生率数据。

不过，在一项包括了932名患者的骨肿瘤分类中，标明NTRK融合阳性的发生率为%

。这组骨肿瘤的统计中是否包含脊索瘤尚不得而知。

4、脊索瘤是否能尝试拉罗替尼治疗？

从数据来看，即使脊索瘤携带NTRK基因融合，发生率也是比较低的。不过，根据去年国内发表的《NTRK临床诊疗专家共识》（以下简称《共识》），

《共识》的第一条就指出：对于所有的晚期成人实体瘤和儿童实体瘤患者，均建议进行NTRK基因融合检测，并且根据不同癌种的特性采取不同的检测策略。

关于检测的时间点，《共识》建议，晚期成人实体瘤和儿童实体瘤患者应在标准治疗前或治疗期间，考虑进行NTRK基因融合检测。

因此，对于病情处于进展期或晚期的脊索瘤患者，是可以进行NTRK基因融合检测的。

尽管对于包括脊索瘤在内绝大部分实体瘤来说，NTRK基因融合的发生率很低，然而一旦检测出有基因融合，拉罗替尼就可能为患者带来改善生存率的机会。

参考文献：

Cocco, E., Scaltriti, M., & Drilon, A. (2018). NTRK fusion-positive cancers and TRK inhibitor therapy. Nature reviews Clinical oncology, 15(12), 731-747.

Iannantuono, G. M., Riondino, S., Sganga, S., Rosenfeld, R., Guerriero, S., Carlucci, M., ... & Roselli, M. (2022). NTRK Gene Fusions in Solid Tumors and TRK Inhibitors: A Systematic Review of Case Reports and Case Series. Journal of Personalized Medicine, 12(11), 1819.

Westphalen, C. B., Krebs, M. G., Le Tourneau, C., Sokol, E. S., Maund, S. L., Wilson, T. R., ... & de Braud, F. (2021). Genomic context of NTRK1/2/3 fusion-positive tumours from a large real-world population. NPJ Precision Oncology, 5(1), 69.